【英 文 名】luteolin.
【拉丁文名】Arachis hypogaea L
【普通名称】木犀草素
【植物异名】花生
【有效成分】木犀草素
【产品规格】98%
【分 子 式】C15H10O6；
【分 子 量】286.24
【药用部位和产地】豆科植物花生的壳，全国各地均有栽培。
【临床作用】本品具有镇咳和祛痰作用。前者与其抑制咳嗽中枢有关；后者与其促进呼吸道腺体分泌和使痰液中酸性粘多糖溶解有关。此外，本品还有抗炎症作用、抗过敏作用和免疫增强作用。对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、绿脓杆菌尚有抑菌作用。用于慢性支气管炎和其他呼吸道疾病的痰多咳嗽者。
【活性成分及药理研究】1 抗增殖作用和／或诱导癌细胞凋亡 木犀草素可以通过抗增殖和诱导凋亡抑制 恶性肿瘤细胞的生长，在体外对人肝癌细胞 (HepG2、J5)、结直肠癌细胞(COLO205、 HCTll6和HCT15)、宫颈癌Hela细胞、黑色素 瘤细胞(SK—MEI 一1和SK—MEL一2)、卵巢囊腺 癌细胞SK—OV一3、人中枢神经肿瘤细胞XF一 498、胃癌细胞HGC一27、腹水癌细胞NK／LY、白 血病细胞(P388、CEM—CT、CEM一27)、平滑肌 瘤细胞、上皮细胞癌细胞A431等10多种癌细 胞有抑制增殖作用，还可诱导一些癌细胞发生 凋亡 3-6]。 1．1 抗肿瘤细胞增殖作用 通过比较黄酮类 化合物的结构与活性，已明确木犀草素苯环B 中C3、C4上的两个邻近的极性基团一OH对于 抑制酶活性是必需的；C2和C3之间的共轭双 键导致B环和C环在同一平面，有利于接近激 酶底物结合位点，这两种结构对于木犀草素抗 细胞增殖的活性至关重要[7j。木犀草素主要靠 改变细胞信号通路抑制肿瘤细胞生长因子或改 变激酶活性抵抗癌细胞的浸润，也可通过阻滞 细胞周期等方式抑制肿瘤细胞生长。
在HepG2中，木犀草素通过影响MAPK／ ERKS和PI3K—Akt这两条途径抑制细胞增殖， 其作用类似于PD98059。PD98059是一种调节 细胞外信号调节激酶(extracellular signal— regulated kinase，ERK1／2)的上游激酶，是 MEK 的特异抑制剂，类似于渥曼青霉素；另一 种是PI3K 的抑制剂，抑制由肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factor，HGF)诱导的浸 润[7j。在A431细胞中，木犀草素可抑制表皮生 长因子受体(EGFR)的自磷酸化作用，显著地 抑制A431细胞的增殖，并呈时间和剂量反应 关系 引。 在野生型P53细胞系中，木犀草素通过阻 滞细胞周期产生抗肿瘤作用。木犀草素诱导S一 相细胞周期阻滞，并诱导DNA修复酶mRNA 的转录，如人类的MutT同系化合物、8一羟基鸟 嘌呤一糖基化酶和无嘌呤核酸内切酶lgj。木犀草素能提高P53蛋白和CDK抑制剂P21(wAF1／ CIP1)蛋白的表达，下调CDK4表达并通过抑制细胞周期生长和诱导细胞凋亡产生抗肝细胞癌 (HCC)活性，其效果与5-FU相当；低剂量可抑 制PLC／PRF／5、Hep3B和HA22T／VGH，但需 较高的浓度来抑制HepG2和SK—Hepl L1 “j。在 野生型P53的肿瘤细胞和P53突变的肿瘤细胞 中，木犀草素都可以诱导P21，且以一种不依赖 P53的独立方式抑制肿瘤细胞生长，即使P53 活性在癌细胞中已丧失，其仍可作为有效的化 学预防剂拮抗致癌作用，这可能是通过SP1／ SP3依赖途径诱导P21的结果l8j。 除此之外，百里香、芽甘蓝、洋白菜等蔬菜 中含有的木犀草素可抑制与肿瘤细胞增殖有关 的酪氨酸激酶和局部粘着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK，是细胞浸润的重要调节 因子，与磷酸化的发生有关联)的活性，抑制肿 瘤细胞浸润_l 。 1．2 诱导肿瘤细胞凋亡 诱导肿瘤细胞发生 凋亡是肿瘤治疗研究的新途径，基本特点不是 在于直接杀伤肿瘤细胞，而是诱导肿瘤细胞发 生程序化死亡，达到清除肿瘤细胞的目的。木犀草素可通过不同的方式诱导不同的肿瘤细胞发 生凋亡。 木犀草素可诱导拓扑异构酶I介导的凋 亡。荧光试验显示木犀草素不仅可直接与酶相 互作用，而且可以嵌入底物DNA，但不是结合 在双螺旋的小沟上。电泳迁移率变动试验 (e1ectrophoretic mobility—shift assays，EMSA) 显示，木犀草素和DNA 间的直接相互作用不会 影响酶一DNA复合体的组合口 。这表明木犀草素对拓扑异构酶I的抑制部分是因为拓扑异构 酶I—DNA一可剪切复合体有较高的稳定性。在 肿瘤细胞中，40／amol／L的木犀草素就可完全 抑制真核DNA拓扑异构酶l】 。因此，木犀草素 和抗肿瘤药喜树碱相似，是一种经典的I型抑 制剂，能形成拓扑异构酶I一介导的“可剪切复 合物”。但与喜树碱不同的是，木犀草素可分别 与单体酶和底物DNA发生相互作用。所以木犀草素可作为拓扑异构酶I接触反应活性的抑制 剂，成为一种诱导型抗癌化合物对拓扑异构酶 产生抑制作用_1 。 木犀草素还可诱导拓扑异构酶Ⅱ介导的凋 亡，通过形成木犀草素一topo Ⅱ一DNA三重复合物剪切DNA，比槲皮素更强烈地抑制拓扑异构 酶Ⅱ的活性_1 。如木犀草素能抑制利什曼原虫 的DNA 拓扑异构酶Ⅱ而导致凋亡，同时它在 V79细胞中也显示出强裂解作用和拓扑异构酶 Ⅱ中毒 。 在HepG2细胞中，木犀草素诱导的凋亡是 通过Bax／Bak线粒体易位和C—Jun氨基一末端激 酶(c—jun NH2一terminal kinase，JNK)的激活机 制[】 。木犀草素可以诱导细胞释放细胞色素， 并激活CPP32而引起HepG2细胞凋亡。有人发 现用木犀草素处理3～l2 h后，Bax和Bak可明 显地易位到线粒体，而且JNK被激活。研究表 明一种特殊的JNK 抑制剂SP600125，可降低 CPP32的活性，当细胞释放由木犀草素诱导的 细胞色素C时，就引起Bax的线粒体易位。JNK 家族属于促细胞分裂剂激活的蛋白激酶 (MAPK)超家族，控制了细胞功能的许多方 面，包括细胞的增殖、分化和死亡。JNK和P38 激酶的级联激活通常与促进凋亡程序的激活有 关。木犀草素也激活casepase一3，增~tlBax蛋白， 并伴随Bcl—X 水平下降，诱导细胞周期阻滞在 G。／G 期。如用木犀草素处理的PLC／PRF／5细 胞明显增加了前凋亡蛋白Bax，并降低抗凋亡 的Bcl—X 水平。因此，一旦改变Bax／Bcl—X ，促 使凋亡产生。木犀草素降低线粒体膜电势，触发 细胞色素C释放到胞液，随后诱导procaspase一9 和procaspase一3，这可能是因为裂解了多聚腺苷 二磷酸核糖、多聚酶(PARP)和DNA 片段要素 (DFF一45)引起的_】 。现在已检测到Bcl一2蛋白 的前凋亡裂解，如Bad和Bax产生的切去顶端 格式程序和抗凋亡Bcl一2蛋白的裂解[2 。 在HeLa细胞和前列腺癌细胞系DU145等 人类恶性肿瘤细胞中，木犀草素能显著上调死 亡受体(death receptor 5，DR5，也称为TRAIL— R2)，引起细胞凋亡，并伴随着Bcl一2一相互作用 区域的剪切和caspase一8、一10、一9和一3的激活， 而对正常细胞则没有类似作用_2 。DR5是P53 肿瘤抑制基因的下游基因，是传统抗癌药物(如 阿霉素和依托泊甙)的靶基因，也是TNF一相关 的凋亡诱导配体(TNF—related apoptosis— inducing ligand，TRAII )的受体，TRAIL通过 跟含有受体DR5的死亡区域相互作用促使凋亡发生，但对各种正常细胞没有细胞毒性。木犀草素不仅在人类恶性肿瘤细胞中上调DR5引 起凋亡，其本身单独作用，也可轻微地诱导肿瘤 细胞凋亡。 此外，木犀草素能在不同的作用时间，分别 增强大鼠H4ⅡE细胞caspase一2、caspase一3／7、 caspase一8／l0和caspase一9活性；通过caspase一 依赖和不依赖途径诱导CH27细胞凋亡_2 ，还 能抑制DMBA和TPA诱导的小鼠皮肤癌；在 癌细胞中诱导凋亡的潜力与它抑制FAS的能 力密切相关。可见木犀草素诱导肿瘤细胞凋亡 的作用主要是通过靶向调节细胞生长中的信号 转递、基因表达、酶的活化或抑制实现，而不是 直接的细胞毒作用，所以可能有较广的抗癌谱。
凋亡增敏作用 凋亡增敏剂是新近抗肿瘤研究的另一热 点。木犀草素可作为凋亡增敏剂，当与化疗药物 联合应用时，能增强药物诱导肿瘤细胞凋亡的 能力，其具体表现如下： 肿瘤坏死因子一a(TNF—a)可以激活细胞死 亡和细胞存活两条路径，因此大多数癌细胞对 它的细胞毒作用易产生耐受性。我们发现用木 犀草素预处理一些人类癌细胞系(如结肠直肠 癌CoL0205、HCT1l6细胞和宫颈癌HeLa细 胞)后极大地增强了TNF—a诱导细胞凋亡的能 力口 。其分子机制如下：其一，木犀草素通过抑 制TNF—a诱导的核转录因子一kappa B(NF—JcB， TNF—a信号的主要生存因子)的活性，抑制了 NF一．cB靶定的抗凋亡基因的表达，包括抗凋亡 NF一．cB靶基因A20和细胞凋亡抑制剂蛋白一l (c—IAP1)。另外，木犀草素对NF一．cB的抑制放 大并延长了TNF—a诱导的JNK的活性。其二， 木犀草素通过提高caspase一8的活性，增敏 TNF—a诱导的细胞凋亡。Caspase一8是死亡受 体信号途径中诱导典型凋亡的caspase。其三， 虽然木犀草素增敏TNFa诱导凋亡的模式类似 于ActD，但它们显然是通过不同的机制起作用 的。木犀草素并没有像ActD或CHX那样阻断 c—myc的表达水平，这表明木犀草素不是一般 的基因表达抑制剂，而是通过一种特殊的机制 起作用的，而线粒体在木犀草素增敏作用中的精确角色还需进一步确定. 木犀草素也可通过抑制蛋白激酶C(PKC) 的活性和降解凋亡蛋白的X一链接的抑制剂 (XIAP)，促进capase一8的活性和caspase一3成 熟，产生对TRAIL诱导的凋亡增敏作用_2 ，这 可能是木犀草素一个独特的新功能。许多癌细 胞对TRAIL有耐受性，因此用TRAII 结合其 他因子(如木犀草素)克服肿瘤细胞耐受性或许 是治疗肿瘤的一种有效策略。当前的研究发现， 用无细胞毒性浓度的木犀草素处理对TRAIL 敏感的HeLa细胞和TRAII 耐受的癌细胞 (CNE1、HT29和HepG2)，可以显著提高 TRAII 诱导凋亡的敏感性，这种增敏作用是通 过促进capase一8活性和caspase一3成熟产生 的 。在肿瘤细胞中XIAP蛋白水平明显降低， 而用木犀草素和TRAIL处理过的细胞的XIAP 在mRNA水保持稳定。有趣的是，如用MG132 (一种蛋白水解酶抑制剂)预处理，可消除XIAP 的下调和细胞死亡，这表明木犀草素和TRAIL 促进泛素华(ubiqutinatiOn)和蛋白酶体的降解 下调XIAP。因此，维持木犀草素和TRAIL诱导 XIAP的降解和细胞死亡的能力是由于PKC的 活性，而不是AKT_2 -28]。木犀草素抑制PKC和 bisindolylmaleimide(BIM，一种PKC抑制剂) 的活性能刺激木犀草素增敏TRAIL一诱导的凋 亡，这表明PKC也参与在内。所有这些结果都 表明木犀草素联合TRAIL在癌症治疗中具有 潜在的应用前景。
3 抑制血管生成 木犀草素能抑制血管内皮细胞生长，减少 肿瘤组织血管生成，限制肿瘤生长；其还可封闭 血管内皮细胞黏附分子的黏附，从而限制肿瘤 的生长与转移。 木犀草素能显著抑制大鼠大动脉血管平滑 肌细胞(VSMCs)血小板源性生长因子 (PDGF)一BB一诱导的增殖和大鼠大动脉VSMCs DNA合成，并呈浓度依赖关系；流式细胞仪分 析DNA含量显示木犀草素可阻滞PDGF—BB一 诱导的细胞周期进程；木犀草素预处理大鼠大 动脉的VSMCs，可明显地抑制PDGF—BB一诱导 的细胞外信号一调控激酶1／2(ERK1／2)、Akt和磷脂酶C(PLC)一71活性，还可抑制c—fos基因 表达 。体外试验表明，木犀草素也能抑制 VEGF诱导的人脐带静脉内皮细胞的生存与增 殖，即新血管生成，体内家兔角膜试验亦获得同 样结果_】 。因此，可以认为木犀草素跟许多植 物黄酮一样，是一种血管生成抑制剂。
4 提高放化疗的疗效和化学预防作用 所有苯环上有羟基的黄酮都有抗诱变作 用，木犀草素A环和B环上各有2个羟基，C环 C4上的羰基也起重要作用，木犀草素的抗突变 作用已在Ames试验和小鼠骨髓细胞染色体试 验中得到证实_1 。 木犀草素在体内有化学预防作用，可抑制 恶性肿瘤的发生，且没有明显的毒副作用。研究 发现，木犀草素经胃给药于大鼠，可通过调节脂 质过氧化反应抗氧化功能，预防DMH一诱导的 组织病理学变化，抑制结肠癌发生l3 。木犀草素也可抑制大鼠体内被腌鱼／腌羊肉和油炸鱼／ 羊肉串引起的染色体畸变，其保护作用比槲皮 素好_3 。木犀草素对肿瘤的化学预防作用主要 与以下机制有关：木犀草素有抗氧化作用，氧化 应激导致大分子氧化损伤，而氧化的DNA和脂 质体过氧化作用是发生癌症的基础。木犀草素 可抑制脂质体过氧化并清除氧自由基(H 0 ， 0 ．．)，木犀草素还有抗辐射作用，可清除由紫 外线辐射和Fenton反应引起的8-OhdG 形 成 。木犀草素一方面通过清除射线产生的自 由基来减少DNA损伤，减轻放疗的副反应，另 一方面它本身就能抑制癌细胞增殖，从而提高 疗效。口服木犀草素可降低阿霉素的毒性，减少 肿瘤化疗药产生的副作用
【服用剂量】每日用量不可超过120mg
【副作用参考】治疗过程中未发现毒性和副作用